肝豆状核变性患者口齿不清怎么办？吴志英教授

肝豆状核变性（HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传疾病，会导致患者体内铜过度储积，罹患该病的患者俗称“铜娃娃”。大量铜沉积肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，主要导致肝脏和大脑的基底神经节损伤，也会影响其他器官系统，患者需终身药物维持。

“医学界”联合“病痛挑战基金会”、“同馨肝豆信息服务中心”、“铜娃娃罕见病关爱中心”举办“5月罕见病月·医面之缘”特别活动。本次医患对话活动特别邀请浙江大学医学院附属第二医院吴志英教授与肝豆状核变性患者、就职于益友爱肝公益发展中心的郑芳女士展开一场直击灵魂的医患对话，分享更多关于肝豆状核变性诊疗知识和日常护理方法。

这些用药小细节，你知道吗？

1.副作用

主持人：青霉胺是目前治疗肝豆状核变性的一线用药，长期服用有什么副作用？需要做什么检查检测药物使用情况？

吴志英教授

目前，青霉胺排铜效果是所有的排铜药里面较好的，但同时它的也有较多副作用。在临床上，由青霉胺导致的副作用主要包括以下方面：

首先，在长期服用剂量较大的青霉胺时，很多患者可能会出现神经系统症状的加重，且部分患者的加重症状不可逆。为了避免这种情况出现，我们在给患者服用青霉胺时，会要求患者定期复诊，进行统一肝豆状核变性（UWDRS）量表评估。

第二，服用青霉胺会导致维生素B6的缺乏，引起患者周围神经症状。患者在服用青霉胺的同时，要注意补充维生素B6。还须注意的是，维生素B6与青霉胺必须分开服用，一般在青霉胺在饭前一小时服用，维生素B6则饭后一小时才服用。维生素B6可以跟葡萄糖酸锌一起服用。

第三，长期服药还可能引起再生性障碍性贫血，这需要我们平时就注意给患者监测血常规。

第四，极少数的病人可能还会出现重症肌无力的一些表现，还有部分病人会出现多发性肌炎。

第五，急性期服用青霉胺会引起一过敏反应，如突然的高烧、剥脱性皮炎、皮疹等。所以患者首诊时，我们首先建议患者住院进行皮试，青霉胺皮试无过敏才会长期使用。

2.指标异常

主持人：患者在服用青霉胺＋锌剂时，发现血常规白细胞计数降低＋血小板计数降低，这种情况应该怎么处理？是否需更换排铜药或进行对症治疗？

吴志英教授

由于肝豆状核变性患者本身肝功能异常、脾功能亢进，也会引起白细胞降低和血小板计数降低，所以当出现这种情况时，我们首先需要排除患者自身的关系。如果患者是在服用青霉胺出现白细胞降低和血小板计数降低，则需根据服药情况进行动态监测。

首先给予患者对症药物，比如升白细胞的药物和升血小板的药物，同时服用青霉胺，如白细胞下降跟血细胞下降情况好转，则可以继续服用青霉胺。但如果白细胞或血小板下降不能逆转，则考虑青霉胺减量，动态监测观察仍未好转可考虑更换其他排铜药，如二巯丁二酸胶囊。同时，还需考虑患者是否为肝硬化导致脾功能亢进。

3.神经损伤

主持人：肝豆状核变性患者会出现多系统损伤，对于神经损伤，应该怎样治疗？服用米氮平或氯硝西泮，症状能改善吗？

吴志英教授

肝豆状核变性是一种铜代谢疾病，大量的铜除了沉积至肝脏，还会沉积到脑部导致神经系统症状，患者会出现走路姿势的遗传、写字困难、流口水、讲话困难，甚至吞咽困难等表现。根据患者的神经症状，临床上对患者采取针对性的对症治疗药物。

若患者表现以肌张力障碍为主，如沟通障碍、吞咽困难，则使用多巴丝肼片或巴氯芬改善症状。

若患者出现动作缓慢、面部表情呆板，则可使用金刚烷胺。

对于出现抑郁症状的患者，则可以使用抗抑郁药物，如舍曲林片、艾司西酞普兰片。

米氮平或氯硝西泮主要用于改善患者神经症状，抑制狂躁症状。某些患者出现双手震颤，氯硝西泮也可改善其震颤幅度。

总而言之，一旦出现症状，患者及患者家属一定不要轻易自行用药，应及时就医，让医生根据具体情况对使用药物进行调整。

出现这些症状，先查因，后对症

4.脊柱侧弯

主持人：如果患者出现脊柱侧弯症状，治疗药物应该如何调整？患者自身应如何在日常动作及日常锻炼中纠正？

吴志英教授

实际上，脊柱侧弯在肝豆状核变性患者中是非常少见的。患者如果出现脊柱侧弯，很可能与肌张力障碍相关，因为肝豆状核变性患者肌张力障碍，导致长期姿势不良，容易导致脊柱侧弯。这种脊柱侧弯可以通过巴氯芬、氯硝西泮片，或者多巴丝肼片等药物控制。如症状仍不能改善，建议给患者注射肉毒素，或通过改善机体不平衡的受力纠正侧弯。

严重的脊柱侧弯建议与骨科医生进行会诊，评估后续手术治疗，无需手术的可以进行专业康复训练，帮助改善症状。

5.红细胞、尿蛋白升高

主持人：有的患者在尿常规检测时发现有红细胞，但没有尿蛋白，您能解释一下产生这种情况的原因吗？如果患者出现尿蛋白升高，应该怎样处理？

吴志英教授

临床上，单纯尿液红细胞增高、无尿蛋白相对少见，首先需要排除患者本身的泌尿系统疾病、在采集过程中是否有污染、女性患者是否在近期前后采集尿液等情况。在常见原因排除后，可以对患者进行尿常规的动态复查。

由于铜沉积在肝豆状核变性肾脏中，临床更常见的是尿液红细胞增高、尿蛋白也轻微升高的现象。这种情况的指标异常，会随着患者排铜治疗逐渐改善。

6.青霉胺过敏

主持人：有的肝豆状核变性的儿童患者，出现转氨酶升高情况，青霉胺皮试未过敏，但服用青酶胺出现过敏症状，还能继续服用青霉胺吗？

吴志英教授

一般来说，针对仅存在转氨酶升高，而无明显症状（如黄疸、腹胀、腹水）的儿童肝豆状核变性患者，我们不建议对其立即使用青霉胺。根据《中国肝豆状核变性诊治指南（2021）》，这类患者属于“肝豆状核变性症状前个体”，可以暂时不用排铜治疗，给予患者葡萄糖酸锌片加维生素C或对症保肝治疗。通过降酶治疗，大部分患者转氨酶可恢复正常。但如果患者又出现转氨酶升高，并且出现明显症状，这时再考虑使用青霉胺。

若患者在服用青霉胺出现了急性期的过敏现象，如发烧、皮疹等，应立即停用，并给予相应药物改善过敏症状。待过敏症状改善后，患者仍可以再次使用青霉胺，但在使用青霉胺前，患者需入院经过脱敏治疗，等患者过敏症状明显减轻或不再产生过敏症状后，才可恢复青霉胺的日常使用。

7.牙龈出血

主持人：为什么肝豆状核变性患者会出现牙龈出血症状？对此，您有什么好的建议吗？

吴志英教授

大部分肝豆状核变性患者会出现牙龈出血，实际上导致患者牙龈出血的原因非常多：

1. 患者肝脏损伤，引起凝血因子的生成异常，从而导致凝血功能异常；

2. 患者出现肝硬化、脾功能亢进，出现血小板减少，也会出现牙龈出血；

3. 肝硬化的患者的毛细管脆性增加，出现牙龈出血；

4. 患者本身的口腔问题，如牙周炎、牙龈增生。

患者如果发现自己出现频繁的牙龈出血，一定要就医完善血常规、凝血因子等方面的检查，寻找病因。如果患者的牙龈出血由肝豆状核变性引起，在进行治疗后症状可随之改善。如果由口腔问题引起，则通过口腔科医生的治疗也可解决。

日常护理不可少，乐观心态很重要

8.说话不清楚

主持人：有的肝豆状核变性患者还出现讲话不清楚的症状，怎样锻炼可以帮助快速恢复？

吴志英教授

患者讲话不清楚主要是由口面肌张力障碍引起的，我们称之为“构音困难”。对于患者的构音困难，我们首先可以通过用药改善症状，其次，也可进行专门的康复训练帮助患者纠正。在日常生活中，患者也应该不断自行训练，勇于开口，通过朗读书籍或多与人沟通，不断锻炼自己的面部肌肉，改善说话不清楚的症状。

9.日常注意事项

主持人：最后一个想请教您的问题是，对于肝脏结节型肝豆状核变性，以及肝豆状核变性导致的肝硬化代偿期，患者在日常生活需要注意什么？

吴志英教授

不管患者出现结节性肝硬化或弥漫性肝硬化，一旦出现失代偿，我们首先建议进行肝移植。但如果患者还处于代偿期，我们并不建议马上进行肝移植，仍然给予患者肝豆状核变性本身的治疗，如排铜治疗、补锌治疗。对于肝功能良好的患者，我们也不会给予大量保肝药物，而是建议患者长期服用维生素C，达到保护肝脏的作用。

在日常生活中，坚持低铜饮食是控制病情的重点。其次，不建议患者进行剧烈运动，如篮球、足球、拳击等。剧烈运动会导致增加肝脏负担，同时还容易导致磕碰外伤，甚至引起肝脾破裂大出血。所以，患者可以进行适当的运动改善机体肌张力，如慢跑、游泳、瑜伽等，但不建议进行过度或剧烈运动。

10.焦虑情绪

主持人：肝豆状核变性患者普遍存在焦虑情绪，应该如何对抗焦虑？您能否给我们的患者一些建议？

吴志英教授

肝豆状核变性患者焦虑的原因一般有2种。一是疾病本身引起的焦虑，这是由于铜代谢异常导致患者脑部代谢异常甚至萎缩，从而出现焦虑情绪。当疾病控制后，患者相应的焦虑情绪即可缓解，医生也可建议患者服用药物控制焦虑症状。

二是患者由于自身疾病，害怕来自外界的异样的眼光而产生的焦虑。当患者出现这种焦虑时，我们建议患者去精神心理卫生科就诊，接受适当的心理咨询，或服用医生开具的抗焦虑药物。

11.隐瞒患病情况

主持人：有的患者由于害怕被同学或同事发现，而不敢吃药，有的患者害怕把自己的身体状况告诉亲人，您想对这些患者说什么？

吴志英教授

作为医生，我非常理解患者的这种心态。每个人希望把自己最美好的一面展现给别人，但我觉得我们应该更有信心去面对疾病。肝豆状核变性作为一种需要终身干预的遗传病，可以通过早期治疗达到和正常人一样的生活质量，这对患者来说是值得庆幸的。面对身边亲密的人，应该要让其了解自己的身体状况，一起来面对疾病，帮助自己克服困难。

当然，针对有些患者不敢在同学或同事面前吃药的情况，我们也对服药时间做出了调整。对于症状已经明显改善的患者，我会建议他将服药次数改为一天两次，在出门之前和回家之后服药，以免出现患者由于顾及他人眼光而漏服药物的情况。

肝豆状核变性是少数可以有效控制的罕见病，早诊早治并长期控制，患者可实现疾病的缓解。患者在治疗过程中会出现疑问或顾虑，我们希望患者在有问题时，能及时告知医生，让我们一起共同克服，找到最优解。

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专家简介

吴志英

主任医师，浙江大学求是特聘教授，国家杰出青年基金获得者，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人，中国神经科学学会副理事长，中华医学会神经病学分会神经遗传学组组长，中国罕见病联盟浙江省协作组主任委员，中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会副主任委员，浙江省医学会神经病学分会候任主任委员，浙江省医学会罕见病分会副主任委员。

擅长神经遗传病和疑难罕见病的精准诊治。

以通讯作者在Nature Genetics、 Brain、 Neurology等国际期刊发表SCI论文100多篇。入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”，先后获得国务院政府特殊津贴专家、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖、全国优秀科技工作者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、中国杰出神经内科医师学术成就奖等荣誉称号。